Detección Temprana de la Leucodistrofia Metacromática

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Introducción

Muchas gracias por estar aquí y por vuestro interés en este seminario. Yo voy a hablar sobre la detección temprana de las manifestaciones clínicas de la leucodistrofia metacromática y sobre todo muy enfocado hacia el pediatra general.

Yo voy a iniciar la charla con las características generales de esta enfermedad. Posteriormente voy a incidir sobre los signos motores precoces que son muy importantes, pero no sólo hay signos motores sino que hay otros signos acompañantes que también se pueden detectar de manera precoz y el porqué de esta necesidad de detección precoz lo vamos a desarrollar también durante la charla. Comencemos pues con las características generales de la leucodistrofia metacromática.

¿Qué es la leucodistrofia metacromática?

¿De qué se trata?

¿Qué es esta enfermedad?

Es un error innato del metabolismo, es una enfermedad genética que altera el metabolismo de los esfingolípidos que son lípidos complejos, son moléculas de gran peso molecular que tienen dificultad para pasar espontáneamente de un compartimento celular a otro y necesitan toda una serie de mecanismos y hay una cascada, por así decirlo, bioquímica que tiene mucho que ver con las cerámidas, digamos que las cerámidas son como las unidades de estos lípidos complejos que son los esfingolípidos, serían como en una pared, pues cada pequeño ladrillo de la pared sería una molécula de cerámida y lo que sucede en la leucodistrofia metacromática es que hay el déficit de una enzima que se llama arilsulfatasa A que transforma los sulfátidos en galactosilceramida, en otro tipo de molécula.

Entonces cuando aquí hay un stop en esta enzima hay una acumulación de sulfátidos que no son deseables. En ocasiones hay un defecto de saposina B, es muy raro este otro defecto genético pero tiene una presentación bastante similar a la leucodistrofia metacromática causada por la arilsulfatasa A que es el defecto más clásico en la inmensa mayoría de las veces. Con lo cual estamos en un error innato del metabolismo de los lípidos complejos, es una esfingolipidosis clásica por acúmulo.

Podríamos decir que también es una, dentro de las enfermedades más por organelas, es una enfermedad de lisosomal aunque hay otras organelas que se afectan y que es una enfermedad normalmente progresiva degenerativa. Si vamos a estructuras más celulares dentro del cerebro, los sulfátidos, estos lípidos complejos, son unos componentes muy importantes de la vaina de mielina que recubre los axones para una rápida conducción nerviosa.

Lo que es muy importante es que el ratio, el equilibrio con la molécula de galactocerebrósido en la cual el sulfátido se transforma juega un papel muy importante en la estabilidad de la membrana. En esta enfermedad este ratio molecular se desequilibra y la acumulación progresiva de sulfátidos, tanto en la mielina central como del sistema nervioso periférico, da lugar a una desmielinización progresiva y a todas las consecuencias clínicas que esto supone.

En realidad se llama así leucodistrofia metacromática porque la acumulación de sulfátidos y de esfingolípidos en la mielina produce unos gránulos que son gránulos metacromáticos.

Además, no solamente es en la mielina, sino que, evidentemente, los oligodendrocitos es lógico porque son las células de la glía que producen la mielina, pero también en la microglía, en algunas otras neuronas del sistema nervioso central, en las células de HBAR, que son las responsables de la producción de la mielina en sistema nervioso periférico, y también en los macrófagos del sistema nervioso periférico se acumulan estos sulfátidos, con lo cual veis que son, además, estructuras celulares que tienen que ver también con la reparación, con mecanismos inflamatorios también.

Esto sucede no sólo en sistema nervioso central y periférico, sino que sucede también en la vesícula biliar, y esto veremos luego un apunte clínico muy importante en relación a esto, y además, a nivel intracelular, no sólo los lisosomas, sino también el retículo endoplasmático y las mitocondrias de las células de Schwann están alteradas.

Formas de presentación y clasificación

Ya desde el punto de vista clínico, esta enfermedad se puede presentar a lo largo de la vida de un modo precoz o de un modo tardío, y luego lo vamos a especificar, y en función de cuándo empieza, la evolución va a durar de meses a años, en las formas más precoces, hasta décadas en la forma de inicio juvenil y del adulto. Entonces, esta es la clasificación que se considera actualmente y que se maneja y es muy importante en términos también de respuesta a los tratamientos, sobre todo la terapia génica que se ha incorporado muy recientemente.

Tendríamos dos grandes grupos, una forma de presentación precoz, por debajo de los siete años de vida, y una forma de presentación tardía, más allá de los siete años. Dentro de los siete, por debajo de los siete años, es muy importante esta subdivisión. Tenemos una forma que se llama infantil tardía, se aparece por debajo de los treinta meses, y una forma juvenil precoz se aparece entre los treinta meses y los siete años.

Y luego ya en las formas tardías está la juvenil tardía, hasta los diecisiete años, y la forma del adulto a partir de los diecisiete años. Esto es importante por consideraciones terapéuticas y también porque los síntomas y la evolución van a ser diferentes.

Antes de los treinta meses de edad, los síntomas son bastante inespecíficos, sobre todo motores, hipotonía, torpeza, caídas, marcha de puntillas, y posteriormente hay un compromiso normalmente rápido de las habilidades cognitivas, lenguaje, se acaba con una espasticidad progresiva y el fallecimiento, si no hay ninguna actuación terapéutica.

Y luego la juvenil puede presentar inicialmente, y esto lo vamos a ir viendo con más detalle, no con signos motores iniciales, sino incluso más de rendimiento académico, de conducta, y luego ya viene toda la alteración de la marcha. Y la progresión es similar pero más lenta, pero indefectiblemente si no hay un tratamiento también va a haber una progresión hasta el fallecimiento.

Y la forma del adulto, que es bastante diferente porque hay un componente mucho más, no solamente cognitivo, sino muy de conducta psiquiátrico, también podemos decir que puede estar de forma larvada durante bastante tiempo y ser difícil de identificar, y el curso de evolución puede ser de varias décadas de progresión. El caso es que casi siempre nos vamos a encontrar el diagnóstico de leucodistrofia metacoromática en un sujeto que ya tiene una forma bastante avanzada de la enfermedad.

Es decir, cuando ya tiene una disfunción neurológica que va en aumento y a veces bastante rápido o cuando ya tenemos una resonancia que está muy alterada o empieza a estarlo. Y desde luego para la confirmación diagnóstica necesitamos ver que el enzima, la arilsulfatasa A, está eficitaria y que hay variantes patogénicas en el ején responsable.

También podemos hacer un diagnóstico a través de una expresión urinaria elevada de sulfátidos o bien también, pues esto ya se hacía antiguamente, el identificar depósitos de lípidos metacromáticos en tejido del sistema nervioso. Esto no se utiliza actualmente como método diagnóstico, sino que muchas veces se va a encontrar en paneles genéticos, vamos a identificarlo por actividad enzimática y raramente se miden los sulfátidos, aunque también es una manera de llegar al diagnóstico o de aproximarlo.

Más información

El papel de la neuroimagen

Es muy importante también el saber diferenciar esta enfermedad a través de la neuroimagen porque es un marcador absolutamente revelador y lo que observamos en la leucodistrofia metacromática normalmente es que en T2 y en FLIR, que son las secuencias determinadas, como bien sabéis de la resonancia, hay una hiperintensidad que es confluente, que es bilateral, simétrica, que se llama un poco en alas de mariposa porque tiene realmente esta forma como si fueran alas de mariposa, que también vemos aquí, que es un predominio sobre todo al menos al inicio temporo occipital y luego también es frontal y que normalmente afecta también el cuerpo cayoso de manera inicial, preserva las fibras senu y que es diferente a otros patrones de otras leucodistrofias.

Si sabéis que las leucodistrofias son enfermedades del sistema nervioso central que afectan predominantemente la sustancia blanca y que muchas veces ya por el patrón radiológico podemos diferenciarla de una leucodistrofia adreno-leucodistrofia ligada al X o de una enfermedad de Alexander o un cánabas, etcétera, etcétera. Es decir que la neuroimagen tiene un papel muy importante pero aquí ya normalmente cuando encontramos una imagen de este estilo el paciente ya está muy afectado.

Signos motores precoces

Entonces vamos a ir a los signos motores precoces que nos pueden hacer pensar en esta enfermedad y que pueden ser de utilidad para el pediatra. Digamos que esta es una frase que revela mucho y que resume mucho lo que sucede en esta enfermedad y es que aunque los síntomas iniciales suelen ser inespecíficos sobre todo en los niños más pequeños, el desarrollo atípico, cognitivo y motor así como las anomalías del tono son bastante comunes entre los niños afectados en los primeros años de vida.

Es decir, antes de que venga el niño ya con una marcha de puntillas y con una regresión en su función de la deambulación que sería como el cuadro que te haría ya pensar un niño que está bien y de repente camina un poco peor y se pone de puntillas y le hacemos un examen y vemos que hay signos de debilidad y a la vez hay signos de espasticidad y tal. Eso sería como lo que todos tenemos en mente y todos a lo mejor hemos aprendido incluso en la Facultad de Medicina sobre esta enfermedad.

Pero a medida que vamos teniendo más información se sabe que estos chiquitos ya tienen unos patrones atípicos de desarrollo y que son pacientes que a lo mejor ya han tenido cierta hipotomía en primeras etapas de la vida, que se han sentado más tarde, que han caminado un poquito más tarde, que el lenguaje ha estado retrasado aunque luego tengan un lenguaje bueno posteriormente. Todo esto ya son detalles que aunque no es un 100 % es un porcentaje bastante alto que lo puede tener y ya sé que es inespecífico pero ya estamos entrando en las alertas.

Entonces yo os voy a poner diferentes casos clínicos que hemos vivido para que veáis un poquito cómo esto refleja las dificultades diagnósticas y qué pistas podemos ir obteniendo.

Casos clínicos: las dificultades del diagnóstico

Este es un paciente que tuvo un periodo perinatal normal, un desarrollo inicial normal y que a los 12 meses ya presenta un retraso del desarrollo motor sobre todo por una postura de extremidades inferiores que es un poco anómala, como un poco más digamos entre hipotónica y a veces había la sospecha de alguna distonía, de algún movimiento de torsión de las extremidades inferiores, pero es algo muy sutil, es algo que aquí es difícil de poder detectar.

Aquí la resonancia la informan como normal en este periodo de la vida, sobre todo al año y medio aproximadamente, pero a los dos años ya tiene un cuadro de hipotonía axial y apendicular, es decir, de las extremidades también con una cierta debilidad y además unos signos de espasticidad, unos reflejos que están aumentados, un signo de Mavinsky positivo y es una parapsia espástica ya que es compleja porque además tiene esta hipotonía y esta debilidad y hace un cuadro motor progresivo con una neuropatía desmielinizante que ya detectamos a los dos años y en ese momento hay una hiperproteinorraquia y hay un ligero aumento de las transaminases.

Esto ya son signos muy evocadores, es decir, pocas enfermedades van a dar una afectación central con una neuropatía desmielinizante, muy pocas. Ya posteriormente hace una hipotonía axial mucho más importante con una espasticidad en las extremidades inferiores y ya empieza con crisis convulsivas, un problema de disfagio, es decir, ya se está extendiendo la enfermedad de una manera progresiva.

Y aquí vemos unas primeras imágenes que tal vez no llaman mucho la atención pero cuando vamos posteriormente a analizar otras secuencias sí que vemos ya un aumento de intensidad en T2 y en FLER sobre todo de predominio posterior aunque había sido inicialmente reportada como normal.

¿Qué sucede?

Pues que posteriormente, a los 5 años, hay un deterioro progresivo muy, muy, muy importante. Aquí ya se empieza a hacer un... Este niño ya tenía realizado de otro centro, antes de nosotros verlo, un estudio genético asociado a la leucodistrofias, porque ya la sospecha era muy alta, que había sido negativo, no se había encontrado nada en ese momento, pero puesto que la sospecha clínica era tan alta, por todos los síntomas, por la imagen, realizamos una actividad enzimática donde, evidentemente, la arilsulfatasa estaba bastante por debajo de la normalidad.

Tras estos resultados, reanalizamos el estudio en nuestro centro, el estudio genético, donde encontramos en un reanálisis las variantes en heterocigosis del gen de la leucodistrofia metacromática, confirmando el estudio genéticamente. Esto a veces no sucede. Según qué técnicas utilicemos, genéticas, a veces son paneles que no incluyen todos los genes, a veces no tienen buena cobertura.

Si hay una gran sospecha, por favor, lo importante es volver a la genética, volver a revisar todo, hacer actividad enzimática, mirar los sulfatos, es decir, cuántos más elementos tengamos del diagnóstico mejor. Y, sobre todo, si hay mucha sospecha y la resonancia ha sido identificada como normal, a veces no hay mucha experiencia o a veces puede pasar que haya errores, hay que volver a la neuroimagen. Si hay algo que no nos cuadra, hay que volver sobre ese paciente hasta poder diagnosticarlo lo antes posible. Este es otro caso clínico.

Os voy a enseñar algún caso clínico como complejo, con dificultades diagnósticas, y otro que es como más típico y que se diagnostica muy rápido. Este primero se tardó en diagnosticar, como habéis visto, por una serie de dificultades técnicas en la interpretación de los resultados o bien, en fin, que ya lo habéis visto. Este también fue un poco difícil y os voy a explicar por qué.

Este fue un caso, un niño de 20 meses, con unos antecedentes, un hermano gemelo sano, un desarrollo psicomotor, que veis que tiene una marcha a los 16 meses, habla más o menos 15 palabras, señala, entiende órdenes sencillas, es un niño sociable y actualmente se presenta con algo que es algo más agudo. Nadie pensaría que de una manera aguda puede aparecer una enfermedad de este tipo y luego vamos a discutir el por qué tuvo esto.

15 días de evolución con tendencia a cerrar la mano izquierda con postura anormal del miembro inferior izquierdo y búsqueda de soporte para caminar sin un desencadenante específico. Entonces aquí vemos que está un poco irritable, tendencia a una extremidad superior izquierda un poco caída pero sin debilidad, la mano semiflexionada con un tono bastante normal, pero hay una hiperreflexia bilateral con un babinski bilateral. Una marcha con cierta inestabilidad, no hay una ataxia pero inestable y tendencia a la lateralización.

Entonces cuando se hace la resonancia se ve esta imagen, no es una imagen nada típica, es una imagen que es unilateral, que es de hiperintensidad, que afecta escórtico subcortical como podéis ver aquí y que da un antimoc positivo, es decir, da una encefalitis inmunomediada y se orienta de este modo, se da un tratamiento con corticoides, hay una resolución a los 4 meses, persiste cierta torpeza y la resonancia es normal en ese momento.

Pero hay un empeoramiento en la marcha y una regresión del lenguaje a los 28 meses, se hace un estudio de la resonancia que muestra un patrón de la leucodistrofia metacromática y hay un estudio tanto enzimático como genético de confirmación y a los 29 meses tiene un hermano gemelo que presenta una torpeza y una espasticidad progresiva y es diagnosticado de la misma enfermedad. ¿Por qué traemos aquí este caso?

Porque veis las dificultades, es decir, no hay que, digamos, este niño tuvo una encefalitis inmunomediada, ya tenía unos ciertos problemas, un poquito de lentecimiento tal vez o algo que no nos acababa de llamar, no era absolutamente perfecto, en el desarrollo aunque hubiera podido ser normal, este evento que es más agudo y que corresponde más a una encefalitis inmunomediada y luego ya hay algo como más clásico, con un empeoramiento, regresión de la marcha y del lenguaje, pero que va rápido en ese sentido.

Entonces, esto todo para decir que sabemos que hay algunas anécdotas

casos reportados, en los cuales podría haber una cierta relación entre estos eventos inflamatorios tipo encefalitis inmunomediadas y leucodistrofias de origen genético, leucodistrofia metacromática y otras, la adrenoleucodistrofia ligada al X, por ejemplo.

¿Por qué?

Pues porque probablemente hay todo este sistema inflamatorio de respuesta a infecciones que ya está un poco alterado puesto que estas enfermedades se expresan en la oligodendroglía, se expresan en la microglía que tienen este papel reparador e inflamatorio. En sistema nervioso probablemente hay una vinculación. Este sería un caso difícil y no quiere decir que en todos los pacientes que tengan encefalitis inmunomediadas hemos de pensar en esto, pero es algo como que son factores a veces de confusión y a veces pueden estar relacionados.

Y esto sería un caso mucho más, digamos, típico en el que se pudo diagnosticar bastante rápido por una actuación muy buena por parte del pediatra. Entonces es una niña de seis años que previamente era sana, con un buen rendimiento escolar y que en el año pasado, en diciembre del 23, inicia ciertas dificultades escolares en el sentido de que está más desconectada en la escuela, le cuesta concentrarse. Entonces esto lo comenta la familia al pediatra y el pediatra le da importancia.

Esto es clave porque muchas veces, para esta y otras enfermedades, muchas veces el hecho de que, bueno, pues estará más despistada, pues a lo mejor ha tenido un problema con algún amiguito, que puede ser evidentemente y seguramente es lo más frecuente, pero le presta atención a estos síntomas.

El hecho de que tuviera estas desconexiones piensa, bueno, a lo mejor son ausencias, le hace un electro que es normal y además paralelamente, y esto ya no es, también hace que estemos más prestando atención, esta torpe se cae y es algo que le va pasando de manera constante, no es que se caiga una vez y ya no pase más, sino que a lo largo de los últimos meses se cae demasiado. Entonces ahí ya observan que además hay una marcha que es un poco atáxica y aparece un temblor, es decir, esa niña ya inmediatamente es remitida a nuestro centro.

Ella venía con una sospecha diagnóstica con pocos meses del inicio de los síntomas. Entonces esto es tremendamente importante, ha habido una actuación muy rápida. Cuando nosotros la vemos aquí en el hospital, y estas son unas imágenes que ha cedido la familia, por favor, como hemos dicho al comienzo, no se pueden registrar, no se pueden fotografiar, ya teníamos el diagnóstico.

Vamos a ver aquí, se le pide que vaya sobre la línea y vamos a ver cómo es el patrón de marcha para que veáis que a veces no es una marcha tan claramente patológica, con espasticidad o con ataxia. Aquí hay una cierta dificultad, simplemente si veis, no hay una gran agilidad ni una gran precisión al hacerlo, sino que la niña se siente como más bien insegura. Esto puede ser algo que sucede al principio sin más cambios. Y aquí sí que hay una marcha un poquito, un pelín, tal vez espástica cuando la vemos, como si viera un aumento del tono.

Esto sí que vemos y no es una marcha del todo normal y luego cuando observamos bien hay un temblor unilateral de una de las manos. Es decir que esta niña fue diagnosticada muy rápidamente y el primer signo no fue un problema motor, sino fue un problema de que estaba en el colegio más despistada y esto puede pasar en estas formas que son más juveniles, precoces, early juvenile, que se llama en el lenguaje digamos más científico universal anglosajón actualmente.

Entonces esta niña vemos que tiene ya un patrón en la resonancia que está afectado con esta hiperintensidad, en T2 y en FLIR, simétrica, confluente, con este patrón un poco de las alas de mariposa que decíamos anteriormente y ya todo nos da a favor del diagnóstico. Tenía ya una desmielinización también periférica, es decir central, periférica, como suele suceder en esta enfermedad, que también afecta a los pares craneales y tendría cierta afectación central bilateral de la audición con un retraso en la conducción de nervios ópticos.

Esto también es muy probable.

típico y una afectación de la actividad y un análisis genético que confirma la existencia de esta enfermedad.

Perdón.

Distribución de síntomas y mensajes para el pediatra

Vemos aquí un poco, si desglosamos, cómo se distribuyen los síntomas motores, motores y cognitivos y cognitivos. Cuando el paciente es más pequeño, los síntomas motores son más predominantes. A medida que el paciente se va haciendo más grande, más mayor, en el tiempo los síntomas no motores toman importancia, hasta que en el adulto va a tener un cuadro casi no motor y mucho de conducta y psiquiátrico, como decíamos al principio.

Entonces, tener en cuenta para mensajes para el pediatra que estos pacientes pueden tener una adquisición atípica de los ítems motores, que pueden tener una alteración del tono, haber sido ya niños hipotónicos, que pueden tener una torpeza, motricidad fina no ser muy buena, caídas frecuentes y esto ya es un signo más de alarma. Evidentemente, si hay una estabilidad, una marcha dispráxica, desorganizada o atáxica, una cierta tendencia a caminar de puntillas, una debilidad, sobre todo distal, aquí ya estamos realmente en un territorio peligroso.

Otros signos precoces: estrabismo, pares craneales y lenguaje

Las iniciales que os he dicho es algo muy específico. Esto puede estar en miles de patologías o no patologías. Puede ser una evolución, digamos, un poco particular, atípica, dentro de la normalidad, con lo cual aquí la sospecha, pues claro, puede ser realmente con signos muy específicos, pero hay que estar muy al tanto. ¿Qué otros signos precoces pueden ser acompañantes?

Esto es interesante porque esto sí que es algo que, si aparece, nos puede dar una pista importante y es que en ocasiones hay un estrabismo de inicio agudo, paralítico, que puede ser un signo potencial. No siempre va a ser esto una leucodistrofia metacromática, pero puede ser un signo que nos haga pensar en las formas infantiles tardías, es decir, las que aparecen por debajo de los 30 meses. Y este es un ejemplo de este mismo artículo que os he expuesto anteriormente.

Es un paciente que a los 22 meses tiene esta parálisis, algún estrabismo agudo, convergente, unilateral, como veis aquí, y luego se recupera. En cuatro meses está totalmente recuperado. Se hace una resonancia a los 25, cuando se tiene ya la sintomatología, que es normal, pero cuando, o se informa como normal, pero si vamos a la reconstrucción en T1, 3D, incluso de la misma imagen, y a una captación de gadolinio, vemos que hay una captación en diferentes pares craneales que explicarían un poco esta clínica.

Y es que esto es lo que puede pasar, que hay un componente que puede iniciarse a nivel de los pares craneales en esta enfermedad, e incluso con unos signos más inflamatorios activos.

También hay una afectación del lenguaje y de la cognición que puede preceder los síntomas motores y que ha sido descrito, es decir, son pacientes muchas veces que hablan un poquito más tarde, que luego pueden desarrollar un lenguaje absolutamente normal, o que tienen alguna dificultad a nivel cognitivo, en el desarrollo también cognitivo, aunque luego vayan a tener una evolución final normal antes de hacer la reversión motora.

Y aquí tenéis algunos de estos signos recogiendo un poquito en las diferentes formas de presentación, cuando empiezan la pérdida de elaboración de frases o de dos palabras, o frases de dos palabras, o problemas motores, un poco ya los signos, digamos, no tan clásicos, sino más de concentración, de conducta, etcétera, etcétera. Se ha podido recoger en algunas series cómo es la trayectoria de esa alteración que no es motora, sino más el de lenguaje cognitiva y de conducta, que también nos puede hacer pensar.

Por qué importa la detección precoz

¿Por qué hay necesidad de detectar precozmente en estas enfermedades? No hay un cribado neonatal actualmente, no existe.

Bueno, existe en algunas áreas del mundo, en algunos estados de los Estados Unidos, en algunos programas de algunos países en Europa, en Italia, o en alguna región, incluso no en todos los países, porque el cribado neonatal se incluye normalmente aquellas enfermedades que tienen un tratamiento que cambia radicalmente la historia natural cuando se detecta precozmente en periodo neonatal y se puede evitar que haya unos síntomas catastróficos o muy malos de la enfermedad.

Entonces, la terapia génica se ha introducido recientemente, sabemos que está cambiando la historia natural de la enfermedad y con el tiempo probablemente todo esto va, el cribado neonatal va a ir incorporándose, lo cual es fantástico y podrá hacer que se traten estos pacientes de una manera probablemente bastante buena y bastante eficaz. Como ahora todavía no lo tenemos o no está de manera universal, como

establecidos solamente en unos pocos lugares, es bueno tener una sospecha alta de que esta enfermedad puede estar en los pacientes que nosotros veamos.

¿Cuándo?

Es complicado como habéis visto porque lo detectamos cuando ya están afectados en una fase un poquito avanzada. Pero tal vez podemos tener los ojos abiertos y enseguida, digamos, preocuparnos por niños que tengan un desarrollo psicomotor anómalo, que tengan una hipotonía de base, que tengan una debilidad en las extremidades, que hayan comenzado siendo niños previamente normales con problemas de conducta o bien con problemas de concentración en clase cuando no hay ningún motivo.

Todas estas cosas que os he ido comentando evidentemente son como importantes a tener en cuenta en la consulta de un pediatra general, es decir, no quitar importancia a estos síntomas si no tenemos una explicación. Esto es muy importante para esta enfermedad y para cualquier otra, pero para esta ahora, porque si los cogemos a tiempo pueden ser todavía merecedores de una terapia génica.

Pistas de laboratorio: transaminasas y vesícula biliar

Otros signos que son muy importantes y que pueden ser, digamos, más fáciles incluso de captar es que hay en muchos de estos pacientes tienen un aumento de las transaminasas cuando hacemos una analítica, una bioquímica básica, no es un aumento muy elevado, pero puede estar pues a lo mejor por dos veces lo normal, por tres veces, a veces incluso menos.

Y una cosa muy interesante también como pista diagnóstica es que la vesícula biliar puede estar alterada, detectada por pruebas de imagen incluso en pacientes que no tienen ningún síntoma neurológico, en pacientes totalmente presintomáticos. ¿Y qué suelen tener estos pacientes? Pues pueden tener barro biliar, pólipos, engrosamientos de la pared, de la vesícula, cálculos y esto puede ser mucho antes de cualquier síntoma neurológico. Además estas lesiones con el tiempo se pueden malignizar.

Diagnóstico diferencial

Es un dato interesante a tener en cuenta porque parece que una proporción bastante alta de los pacientes pueden tener estas anomalías totalmente silentes en la vesícula biliar. ¿Cuál es el diagnóstico diferencial? Sabemos que hay fenotipos con superposición de la deficiencia de arilsulfatasa A, por ejemplo hay una otra enfermedad muy rara, el déficit múltiple de sulfatasas que va a tener un déficit de arilsulfatasa A pero de otras sulfatasas y tiene un curso bastante también grave.

Cuando no encontramos la arilsulfatasa A deficitaria pero el cuadro clínico es muy similar, puede haber otro encima que es la saposina B que este afecta y luego hay otras leucodistrofias y enfermedades que pueden dar un cuadro similar y aquí tenemos algunas, no entraremos en los detalles y luego saber que en la población general hay haplotipos, hay cambios en el gen que codifica la arilsulfatasa A que dan lugar a una pseudodeficiencia, es decir, que son cosas benignas que a veces se hace un estudio porque hay un paciente con una patología psiquiátrica o con otro síntoma y que estas cambios en los genes no van a dar lugar a patología, no van a dar lugar a enfermedad sino que es una pseudodeficiencia que no va a manifestarse clínicamente.

Eso también es importante saberlo.

La terapia génica y la ventana terapéutica

Como decíamos, la necesidad de detección precoz va ligada a que ya existe una terapia génica. Esta terapia ha sido desarrollada de una manera espectacular, magnífica, por el equipo de Milán del San Rafael, la doctora Alessandra Bifi y por clínicas extraordinarias que la doctora Francesca Fumagalli que han estado muy muy centradas en esta enfermedad, de modo que esto es un artículo que tiene ya unos años que demuestran por primera vez que en pacientes tratados y no tratados hay una diferencia extraordinaria.

Lo que ha dejado a la evolución natural en un paciente de 40 meses, tenemos todo el patrón de la leucodistrofia tan característico, muy extenso, mientras que un paciente tratado precozmente a los 40 meses no tiene ninguna lesión y clínicamente está muchísimo mejor en términos de todo en general que pacientes que no hayan sido tratados. Evidentemente se ha de tratar en unos tiempos muy determinados y en pacientes que empiezan en una forma infantil tardía, es decir, por debajo de los 30 meses.

Se tiene que comenzar cuando no tienen síntomas para que sea eficaz porque si no la enfermedad evoluciona muy rápidamente y los pacientes que tienen una forma juvenil precoz, es decir entre los 30 meses y 7 años, cuando tienen muy poquitos síntomas, cuando no hay casi alteración cognitiva o muy poca y no hay casi alteración motora, no tienen ninguna enfermedad o muy poca, es ahí cuando realmente se ha visto que tienen una eficacia.

La terapia génica sí se hace más tarde, probablemente ya hay procesos que están muy avanzados a nivel celular y que no van a poder ser corregidos.

Y aquí tenemos un ejemplo, que es un ejemplo que nosotros vivimos, es un paciente de la doctora O'Callaghan, de nuestro equipo en Barcelona, en Sant Joan de Déu, en el cual pudimos hacer una terapia, este chiquito se fue a Milán porque había tenido un hermano que a los 18 meses tuvo una regresión de los ítems del desarrollo y un cuadro típico con una marcha de puntillas, una afectación piramidal y una evolución muy rápidamente progresiva y falleció a los 3 años de edad, 3 años y medio y su hermanito, a raíz del diagnóstico de su hermano fallecido, se pudo diagnosticar muy precozmente y se hizo una terapia génica, en la cual es una terapia que se llama ex vivo, se hace una extracción de células de la médula ósea del paciente, se incorpora el gen correcto, se vuelve a transfundir las células hematopoyéticas en el paciente y hay una, luego esto se hizo a los 11 meses y este paciente tuvo una recuperación de la actividad y con una, digamos, evolución muy positiva porque este es el paciente a los 3 años que pudo, aquí veis la edad a la que su hermanito había fallecido lamentablemente, él podía tener una marcha al correr y normal y es un niño que ahora está muy bien, tal vez con una pequeña, solamente afectación a nivel distal, pero que está muy bien, esto nos lo ha proporcionado muy gentilmente también la familia.

Con esto a cabo, un poco espero que hayan sido, digamos, de vuestro agrado y de vuestro interés la presentación y que sobre todo haya sido de utilidad en esta detección precoz, aunque ya digo, no siempre es fácil y hay que estar con los ojos muy abiertos, pero sí que hay algunos signos que no debemos ignorar en un niño que de repente aparezca o que ya tenga como de manera previa un cuadro, digamos, atípico en su desarrollo psicomotor. Y esto es todo, ahora vienen las preguntas.

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